近日，阿斯利康的研发主管Mene Pangalos宣布退休，人们开始重提他亲手打造的药物研发的5R框架。
当Mene Pangalos加入阿斯利康时，公司正处于业绩下滑的危急关头，他通过大量调研提出了研发的五大原则。
5R框架大幅度提升了阿斯利康研发部门的成功率，Phase III成功率由2005-2010年间的4%提升到2012-2016年间的19%。
近日，阿斯利康在Nature Medicine发表了文章，提出了将临床试验数字健康技术加入5R中，形成新的“6R框架”，尽管略有争议，但阿斯利康通过调研和实际验证，证实了自己的观点。
为什么要6R？
原本的5R原则已经较为完善，是指正确的靶点（Right Target），正确的组织（Right Tissue），正确的安全性（Right Safety），正确的患者（Right Patient）和正确商业潜力（Right Commercial )
很多文章对5R做了非常多精彩的解读，这里不再赘述。
这一次，阿斯利康决定将“正确的数字解决方案”（Right digital）加入其中，目的是为了展示了改善的患者体验、加快时间表和降低成本。
图：第六个R “正确的数字解决方案”已被添加到阿斯利康的研发框架中
在阿斯利康看来，正确的数字解决方案包括：
· 以患者为中心的终点 · 数字生物标志物 · 远程病人监护 ·剂量的选择
· 使用AI进行事件评估 · 使用AI进行研究设计审查 · 数字招募患者
· 数字集成临床试验解决方案
（包含知情同意 、远程访问和远程保健 、设备和传感器、 临床结果评估 、家庭生物样本 、病人和场地支持、 研究结束和跟进）
当然，促使阿斯利康推进临床试验数字化主要有三。
首先，当下电子设备的普及为提高临床试验程序的效率和便利性提供了机会。电子设备主动和被动收集患者生成的数据，激发了数字生物标志物的开发和利用，能够实现比亲自监测计划更高的精度和统计能力。
其次，远程患者监测能改善改善患者的生活质量，提高患者的依从性，以及可能减少亲自到急诊室就诊或住院时间。最终，可以使患者在治疗上花费更长时间，从而推动临床结果的改善，例如总生存率。
特别是冠状病毒病毒的爆发，让阿斯利康不得不减少对传统临床试验的以来，开始采用数字创新技术，为患者和公司争取利益，改善新研究药物的可及性。
当然，为了具体评价临床实验中的数字技术的优劣，阿斯利康做了一系列定性和定量的研究。
为了改进临床试验的方式，公司首先对来自9个国家(美国、英国、德国、瑞典、俄罗斯、中国、韩国、日本和波兰)的322名患者、护理人员和试验研究者进行了定性研究。
通过在患者家中280多个小时的观察和讨论，整理了10000条语录和意见，运用收集到的信息来确定在临床试验中提高患者和研究者经验的机会。
在2018年至2019年期间，阿斯利康还审查了肿瘤学、呼吸系统和心血管疾病的91项临床方案，并得出结论：74-85%的试验评估可以使用临床验证的设备远程收集，这可以减少高达40%的临床物理访问次数。
图：对远程临床试验的可行性评估
从上图可以看出，蓝色代表可以远程监测，红色代表需要额外的手段/额外的验证；灰色和黄色部分表示不太可能远程试验，不可能远程试验。
实地演练
除了访谈和研究外，阿斯利康还在多项临床试验中实地演练，用来评估数字健康技术的优劣，得到的结论的确比较好。
减少就诊次数
2020年9月，阿斯利康启动了 III 期 DAPA-MI 试验，用来评估Farxiga（达格列净）在降低成人急性心肌梗死（MI）或心脏病发作后因心力衰竭（hHF）或心血管（CV）死亡住院的风险。
阿斯利康在这次试验中首次部署了UNIFY，这是一个为临床试验中的患者和研究人员定制的数字平台。UNIFY将临床试验中的不同数字解决方案连接起来，包括AI软件监测心血管试验中事件。
最终结果是UNIFY加强了患者和研究人员之间的沟通，促进了对研究程序和治疗的依从性，与其他类似试验相比，患者体验改善了60%。
该试验还大幅减少亲自到诊所就诊的次数，降低临床试验成本。根据目前的成本和研究的剩余估计预算，DAPA-MI的每名患者的总成本预计为12,826美元，而DAPA-HF（不包含数字技术的早期试验）的每名患者的类似研究成本为22,698美元，这意味着成本降低了43%，相当于节省了2500多万美元。
提高统计能力
FEV1是慢性阻塞性肺疾病(COPD)的临床试验为重要的指标之一。它是指是指最大吸气后用力快速呼气1秒所呼出的最大气量，作为治疗效果评估标准。
由于患者间FEV1下降的显著差异，病情恶化很少，因此试验时间长，需要招募大量患者，提供足够多分析数据。
在CRESCENDO试验中，阿斯利康为COPD患者提供了智能肺量计以及ArtiQ的AI云平台，患者不仅能在家进行肺功能测定，还能确定高质量的数据收集。
远程数据收集可以比传统的诊所访问更频繁地获取信息，将所需的治疗时间减少多达50%(从24周减少到估计的12周)，并将患者亲自就诊的次数减少50%。
与基于临床的数据收集相比，利用人工智能对肺活量测量数据进行实时质量控制，预计可将不准确报告导致的数据缺失减少约5%。新将参与者人数从估计的604人(同等传统试验)减少到只有288人。
在CRESCENDO中使用数字解决方案预计将导致总试验时间减少15%，成本降低32%，预计患者体验指数将提高68%。
远程病人监护
datopotamab deruxtecan (Dato-DXd)是阿斯利康的
TROP2 ADC药物，在针对实体瘤患者的临床试验中，口腔炎是一种很常见的并发症，患者中发生率为20-40%。
这种低级别的不良反映很正常，为了降低口腔炎对新入组患者的影响，阿斯利康开发了一款手机程序，患者可以自我追踪和管理，提高患者依从性。
总结与质疑
鉴于以上数字解决方案取得的这些成功，阿斯利康修改了之前发布的5R，将“正确的数字解决方案”添加为“6 R”。
在这个过程中，阿斯利康对于踩过的坑也有一些心得。
首先，最好在研究设计的早时就考虑数字临床解决方案的应用，允许更多创新的数据收集方法，使用新的终点，以及远程患者监测。
如果临床试验中太晚添加数字解决方案，可能对试验没有明显的好处，还增加了患者和站点的工作量，反而增加了时间和沟通成本。
第二个错误是在试验中使用单独的数字解决方案，而不是将解决方案集成到单一的端到端用户体验中。例如在一项研究中，阿斯利康使用了一个外部供应商，但他们每个解决方案都是独立的，结果是为患者提供了六个应用程序，导致患者和站点的体验都很差，增加了研究的时间和成本。
总的来说，数字化解决方案可以改善患者体验，加快研究进度，降低成本。通过数字解决方案改进数据收集，通过患者指导或早期发现和干预，能够减轻不良事件。它也能增加患者体验，减少退出试验的患者。
但是，仍有人对于这项第6R提出了质疑，临床试验的数字技术对于资产的提升是否非常有价值？
尽管很难信任，但人们愿意去相信。
参考链接：
https://www.nature.com/articles/s41591-023-02489-z
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